Porfiriler-Porfiriyalar, kırmızı kan hücreleri; eritrositlerde bulunan porfirin-hem biyosentezi işlemindeki(oksijen taşıyıcı bir protein olan hemoglobinin yapısını oluşturan ‘Hem’ proteinidir) bir takım enzimatik bozukluklara bağlı olarak porfirinler gibi ara ürünlerin kan ve dokularda aşırı birikimine ve buna bağlı olarak ortaya çıkan çoğu genetik geçişli bir grup hastalıktır.

Birikim sonucu fotokimyasal hücre yıkımına bağlı olarak deride ve birçok organ ile sistemlerde metabolik bir hastalık tablosu gelişmektedir. 

Porfirinler;4 pirol halkasının 4 meten köprüsü ile bir araya gelmesi ile oluşan halkalı yapılardır. Halka sistemindeki pirol halkalarına çeşitli yan zincirlerin eklenmesiyle porfirin halka sistemi oluşur. Yan zincirlerin diziliş sırasına göre çeşitli izomer şekiller oluşur ki doğada en çok tipI ve tip III izomer şekiller bulunur.
Üroporfirinler (URO), koproporfirinler (KOPRO) ve protoporfirinler (PROTO) üç ana porfirin türüdürler. Üroporfirinler en fazla suda çözünen porfirindir. Koproporfirin orta derecede çözünürken, Protoporfirin suda çözünürlüğü az olup, lipid  solventlerde çözünür.Üroporfirinler başlıca idrarla atılırken, protoporfirin atılım yolu başlıca dışkıdır. Koproporfirin ise hem idrar hemde dışkı ile atılır. Porfobilinojenler renksiz  maddelerdir. Porfirinler ise; UV ışıkta (400 nm yakın) kırmızı-mor fluoresan verirler.

Hemoglobin ve porfirialar hakkında daha detaylı bilgi için...

Porfiriyalar nadir görülen hastalıklar olsalar da akut atakların ilaçlar dahil çeşitli faktörler ile tetiklenerek hayati tehlike yaratmaları; acil polikliniklerine akut batın şüphesi ile başvurulması ve dermatoloji polikliniklerine deri lezyonları ve güneş-ışığa aşırı duyarlılık gibi şikayetlerle gelinmesi nedenleriyle, tanı ve tedavilerinin bilinmesi gereken önemli hastalıklardandır.

Porfiria tek bir hastalık değil, farklı klinik tabloya sahip hastalıkların ortak grup adıdır.

Porfirialar enzim defektinin yerine göre;

• Karaciğere (hepatik) ve
• Kemik iliğine (eritropoetik) bağlı olmak üzere 2’ye ayrılmaktadır.

Daha sonra klinik belirtilere ve porfrianın gelişim şekline göre

Primer Porfirialar

Akut ataklar şeklinde seyreden porfirialar

• Akut intermitant porfiri (AIP)

Işık duyarlılığı-fotosensitivite ile seyredenler

• Hepatoeritropoetik porfiria
• Eritropoetik protoporfiria
• Porfiria Cutanea Tarda
• Konjenital Eritropoetik porfiria

Işık duyarlılığı-fotosensitivite ve nörolojik belirtiler ile seyreden mikst formu

• Herediter Koproporfiria
• Porfiria variegata

Sekonder Porfirialar

• Kurşun zehirlenmesi
• Herediter tirozinemi

Hepatik porfiriler Akut intermitant porfiri (AIP), herediter coproprofiri (HCP), variegate profiri (VP) ve porfiria cutenea tarda (PCT) hepatik porfiri formlarıdır.

Porfiria hastalarında ani başlayan ve tekrarlayan karın ağrıları, ışığa duyarlılık ve nöropsikiatrik belirtilerden biri mutlaka bulunur. Sebebi anlaşılamayan karın ağrılarında porfiria akla gelmelidir. Aile öyküsünün bulunması ve karın ağrısının tekrarlayıcı karakterde olması tipiktir. Atakların sindirim sistemiyle ilgili bulgularında ani başlayan şiddetli karın ağrısı (akut batın), bulantı, kusma, kabızlık veya daha nadir olarak ishal bulunur. Akut batın tablosu ile başvuran hastaların çoğu genellikle apandisit  vb.  tanılarla  gereksiz ameliyatlar olurlar.

 Nöropsikiyatrik belirtilerden görsel ve işitsel halüsinasyonlar (hayal görme), anksiyete (ani heyecanlanma ve panik benzeri tablo), zihin bulanıklığı, depresyon ve paranoya görülebilir. Bu bulgular nöbetler halinde ortaya çıkabilir. Nörolojik bulgular arasında ise his kaybı, uyuşma, karıncalanma, kuvvetsizlik ve kas ağrıları sayılabilir ve bu belirtiler nadir de olsa kalıcı olabilir.

 Kardiyovasküler sistemde çarpıntı ve taşikardi (kalbin normalden hızlı atması), hipertansiyon, göz kararması ve bayılma görülebilir. Hipertansiyon kalıcı olabilir. Ağır ataklarda tansiyon düşüklüğü ve şok görülebilir. Kan elektrolit dengesizlikleri özellikle kanda sodyum düzeyinin düşüklüğü ile birliktedir (hiponatremi).

Hastaların büyük bir çoğunluğunda mevcut olan cilt bulgularında ise güneş ışığına duyarlılık (fotosensitivite) nedeniyle oluşan büller (deride içinde su toplanmış kabarcıklar), ciltte kızarıklık, yaralar, kıllanma artışı, deride kalınlaşma veya incelme gibi kalıcı izler görülebilir. Cilt lezyonları enfekte olabilir.;Kalıtımsal enzim defekti olan kişilerde hastalık çoğunlukla latent kalır, sm’lar ileri yaşlara dek görülmez.

Porfiria genetik formları otozomal dominant (baskın) veya resesif (çekinik) tipleri olan genetik bir hastalıklardır. Anne ve babadan %100 olasılıkla çocuğa geçebildiği gibi bazı çeşitlerinde akrabalardan herhangi birinin hasta olması çocuğun porfiria hastası olması için risk faktörüdür. 

Porfiria cutanea tarda-PCT 

En sık görülen porfirialardandır. Görülme sıklığı 1/70000’dir.

Uroporphyrinogen decarboxylase (UROD) enzim eksikliği var.

Edinsel Porfiria cutanea tarda denilen cinsi ise genellikle sonradan oluşur ve karaciğerde hemoglobin sentez bozukluğu ile ilgilidir. Hexochlorobenzene 1950 1955-1959 lerde Türkiye’de tarım alanında fungusit olarak kullanılmıştır.1955-1959 lerde güneydoğu bölgesinde bu ilaç buğday için kullanıldığından, bununla beslenen çocuklarda;  “edinsel porphyria cutanea tarda” gelişmiştir. Bu özel durum literatüre porfiriya tursika olarak geçmiştir. Bu fungusit “uroporphyrinogen decarboxylase” inhibisyonu yapmakta. Hastalarda hipertrikoz nedeniyle “maymun çocuklar” olarak anılmışlardır. 

Sonradan gelişen PCT % 70-80 oranında iken ailesel PCT % 20-30 oranında görülmektedir.

PCT deri belirtileri; güneşe maruz bölgelerde (yüz ve el) su toplanması, minor travmalarla bu bölgelerde soyulma, kıllarda büyüme ve uzama-hipertrikoz,deride kalınlaşma olmakta.  Klinik olarak deri frajilite, ülser, bül, skar, milia, sikatrisyel alopesi, hiper ve hipopigmentasyon ile karakterizedir.

Bu porfiriada nörolojik ve sindirim sistem belirtileri görülmez. 

Karaciğer fonksiyon testlerinde orta derece değişim görülür.  

İdrar rengi normal ışıkta kırmızı-kahverengi, UV ışıkta pembe-kırmızıdır.

PCT hepatik ve eritropoetik dokuya ait porfiriadır. Hastalık aktif duruma geldiğinde, karaciğerde oldukça fazla porfirin üretilir.

Hastalığı tetikleyen faktörler; Demir-Fe, Alkol, HCV, HIV, östrojen (doğum kontrol hapları veya erkeklerde prostat kanseri tedavisinde kullanılan ilaçlarda vb ) kimyasallar…

Porfiria cutenea tarda (PCT): PCT en sık görülen profiri türüdür. Erkeklerde daha sık görülür. Deri bulguları ve fotosensitivite (ışığa duyarlılık) ön plandadır.

Karın ağrısı ve nöropsikiatrik bulgular genellikle görülmez.

Alkol, demir ve östrojen hormonu kullanımı hastalığın ortaya çıkışını tetikleyebilir.

Bu hastalarda kronik karaciğer hastalığı (yağlı karaciğer, siroz vb.) sıklıkla bulunur ve klinik tabloya hakim olabilir. Karaciğer kanseri oluşma sıklığı artmıştır.

İdrarda ve dışkıda porfirin atılımı artmıştır.

İdrarda ALA ve PBG atımı tipik olarak normaldir. Kronik hepatit C virüsü enfeksiyonu olan kişilerde  PCT görülebilir. Bu nedenle, özellikle kronik karaciğer hastalığı bulgusu olan PCT lı hastalarda kanda hepatit C  virüsü mutlaka araştırılmalıdır.

Akut intermitant porfiri (AIP)

AIP genellikle 30 yaş civarında ortaya çıkar ve ergenlik döneminden önce ve 50 yaş sonrasında nadirdir.

Kadınlarda daha sık görülür ( erkek – kadın oranı 2/3 ).

Şiddetli karın ağrısı, gaz ve dışkı çıkaramama (ileus), bulantı, kusma, çarpıntı, kan basıncı yükselmesi, ateş ve sinir sistemine ait (nöropsikiatrik) bulgular, ve solunum güçlüğü başlıca bulgulardır.

Kanda orta derecede bir lökositoz bulunabilir.

Karın ağrısı şiddetli olmasına rağmen muayene sırasında karında hassasiyet belirgin değildir. Atak sırasında idrar rengi koyulaşır ve ancak saatler sonra normale döner.

Bazı ilaçların kullanılması (barbitüratlar, sülfonamidler, tegretol), alkol, zayıflama diyetleri, seks hormonları ve sigara atakları başlatabilir.

Akut atak döneminde idrarda aminolevulinik asit (ALA) ve porfirobilinojen (PBG) atımının artmış olduğunun gösterilmesiyle teşhis koyulabilir.

Dışkıda porfirin atımı normal sınırlardadır. Ağrı olmayan dönemde, kırmızı kan hücrelerinde (eritrositler) hidroksimetibilan (HMB) miktarının azaldığının gösterilmesi teşhiste yardımcı olur.

AIP kalıtsal hepatik porfiriadır ve otozomal dominant geçişlidir.

Defektif enzim; “porphobilinogen deaminase (PBGD)” veya diğer adı ile “ hydroxymethylbilane synthase” dır.

AIP’lı hastaların çoğunda hastalık ataklar dışında semptomsuz seyreder. Semptomlar genellikle ataklar şeklinde ortaya çıkar, saatler veya günlerce sürebilir. Karın ağrısı genellikle en sık görülen semptomdur.

Porfiri ataklarını tetikleyebilen faktörler; bazı ilaçların kullanımı (Barbitüratlar, sedatifler, doğum kontrol hapları, lokal anestezikler ve sülfonamid gibi bazı antibiyotikler), Açlık, Sigara ve alkol, Enfeksiyonlar, Vücutta fazla  demir  birikimi, Enfeksiyonlar, Emosyonel ve fiziksel stres,  Güneşte kalma

Herediter coproporfiri (HCP)

HCP başlatıcı etkenler ve hastalık bulguları bakımından birçok özellikleri ile AIP ye benzer.

Deri bulguları daha belirgin olabilir.

Dışkıda koproporfirin artışı hem atak sırasında hem de ataklar arasında artmış bulunur. Atak sırasında idrarda ALA ve PBG atılımı artmıştır.

HCP otozomal dominant geçilidir.

Defektli enzim “coproporphyrinogen oxidase” 

Tanı idrar ve dışkıda artmış koproporfirin görülmesi ile konur. 

İdrar ALA ve PBG akut atakta artmış olabilir, atak dışında normaldir.

Variegate profiria (VP)

VP batı toplumunda nadir görülür, Afrika toplumunda daha sık rastlanmaktadır (%0.3).

Başlatıcı etkenler ve hastalık bulguları bakımından birçok özellikleri ile AIP ve PCT ye benzer.

Deri belirtileri PCT benzer.  Atak sırasında akut abdominal, kardiyovasküler ve nöropsikiyatrik semptomlar görülebilmektedir.

İdrarda ALA, PB, koproporfirin ve dışkıda koproporfirin ve protoporfirin atılımı artmıştır.

Hepatik pofiria gurubundadır.

Otozomal dominant geçişlidir.

AIP gibi akut ataklar ve deri bulguları ile seyreder

Defektif enzim: “protoporphyrinogen oxidase”

Tanı; idrarda kopro, dışkıda kopro ve protoporfirin artmış miktarları ile konur.

Eritropoetik porfiriler 

Porfiri hastalığının en nadir fakat hastalığın hemen bütün bulgularının görüldüğü, deri ve eklem deformiteleriyle beraber seyreden en ağır formudur.

Hastalar deride oluşan yaralar nedeniyle güneşe çıkamazlar, aniden ortaya çıkan karın ağrıları ve nöropsikiyatrik değişiklikler mevcuttur. Gün ışığına çıkmaktan çekinmeleri nedeniyle geçmişte bu hastalar “vampir” olarak nitelendirilmiştirler (Güneşten kaçınmak için sadece karanlıkta ortaya çıkan, ani psikiyatrik değişimlerle garip hareketler sergileyen insanlar..). 

2 alt klinik formu tanımlanmıştır. Konjenital eritropoetik porfiri (CEP) ve eritropoetik protoporfiri (EPP) eritropotik pofiri türleridir.

Konjenital eritropoetik porfiri (CEP)

CEP otozomal resesif  geçiş gösteren, hemolitik anemi (kırmızı kan hücrelerinin parçalamasına bağlı bir tür kansızlık), deride güneş ışığına aşırı duyarlılık ve vücutte aşırı miktarda üroporfirin ve koproporfirin birikimi ile karakterize bir porfiria türüdür.

Oldukça nadir görülmektedir ve Gunther's hastalığı olarakta bilinmektedir.

Otozomal Resesif geçişli 

Deri bulguları belirgindir. Deride ışığa duyarlılık aşırı olabilir ve su toplanmasına, ciddi skarlara ve kıllarda büyümeye yol açabilir. Fototoksisite veya infeksiyonlar sonucu parmaklarda, yüzdeki organlarda kayıplar olabilir. 

İdrar rengi koyulaşmıştır ve idrarda üroporfirin-1 atılımı artmıştır. ALA, PBG atılımı normaldir.

Eritrositlerde yaşam sürecinin kısalmas hemolitik anemi ile sonuçlanır ve bu nedenle dalak büyümesi olabilir. Bu olgularda dalak alınabilmektedir.

Defektif enzim; uroporphyrinogen III cosynthase (sentaz) dır.

Eritropotik porfiriaların karakteristiği olarak semptomlar çoğunlukla çocuklukta başlar. Hafif tipinde belirtiler erişkin dönemde  başlayabilir

Bazen fetal dönemde anemi nedeni olabilir.

Porfirinler, kemik ve dişlerde de birikim olabilir. 

Eritropoetik protoporfiri (EPP)

EPP, PCT dan sonra en sık görülen profiri çeşididir. EPP’nin sıklığı 1/75000 ile 1/200000 arasında olduğu belirtilmiştir.

EPP çocuklarda en sık gözlenen porfiriadır.

Otozomal dominant  ailevi geçiş gösterir.

Eritrositlerde ve kanda protoporfirin birikir ve bu maddenin idrarda ve dışkıda atılımı artar.

Deri bulguları daha hafiftir. Güneş gören yerlerde akut dönemde kaşıntılı, eritem, ödem, nadiren vezikül oluşumu, tekrarlayan fotosensitivite atakları sonucunda deride hafiften şidddetliye kadar değişen kabalaşma, yaşlı görünüm ve skar ortaya çıkar. 

Hafif kansızlık bulunabilir.

Bazı hastalarda karaciğerde protoporfirin birikimi kronik karaciğer hastalığına yol açabilir. %5-10 arasında olup, en ciddi komplikasyonudur.

Eritrositlerde ve dışkıda protoporfirin fazlalığı tipiktir, idrar normaldir.

Defektif enzim “ferrochelatase” dır.

Fazla protoporfirin KC ile safraya atılır, barsak yolu ile dışkıya ulaşır. İdrar porfirinleri normaldir.

Hepatoeritropoetik porfiria (HEP)

Oldukça nadirdir.

Defektif enzim “uroporphyrinogen decarboxylase” dir.

Otozomal resesif geçişlidir.

Klinik ve porfirinlerin birikimi CEP’e benzerlik gösterir.

Deride su toplama gibi belirtiler erken başlar. vb sm’lar erken dönemde başlar.

Karaciğer, idrar ve dışkıda ve PCT’den farklı olarak KĠ, RBC görülürler.

Siderobalastik anemi

Porfiriyalar içinde X gen geçişli sideroblastik anemi nadir görülen ve porfiriyaların klinik belirtilerini göstermeyen, dirençli hemolitik anemi gösteren tiptir.

Doss porfiriyası

Oldukça nadir görülen, deri belirtileri olmayan, sadece gastrointestinal ve nörolojik belirtileri olan porfiriyadır.

Kurşun zehirlenmesi ve porfiria

Kurşun zehirlenmesi özel bir tür porfirianın oluşmasına yol açar.

Kas ve sinir sistemine ait bulgular belirgindir.

Diş etlerinde yeşil renkte kurşun birikiminin görülmesi tipiktir.

Hemolitik anemi ve karın ağrısı bulunur.

Böbrek yetersizliği oluşabilir.

Kanda ve idrarda kurşun seviyesinin artmış olduğunun gösterilmesi ile teşhis koyulur.

Porfirialarda tanı

Porfiriyaların klinik olarak tanı ve ayırıcı tanısı zordur. Genellikle akut batın tablosu ile gelen hastada ayırıcı tanılar arasında düşünülmesi ile veya deri hastalıkları polikliniklerine başvuran hastanın şikayetleri ile tanıya gidilir.

Tanıda laboratuar testleri yardımcıdır. İdrarda, kanda ve dışkıda yukarıda bahsedilen porfirin profilleri miktarları ölçülerek tanı konulabilir.

Porfiriyaların laboratuar tanısında birinci basamakta idrar porfobilinojen, idrar ile gayta ve eritrosit total porfirin ölçümleridir. Porfiriyaların ayırıcı tanısında idrar gamma-ALA ölçümü de önemlidir.

Porfiriada wood ışık muayene ile deri lezyonları, dişler ve idrar muayenesi tanıda destekleyici olmaktadır.

Tanı hastalığın belirtileri sıklıkla diğer hastalıklarla karışması ve hekimin aklına gelmemesi yüzünden genellikle geç konulur.

Porfiriyalarda, özellikle PKT’da klinik belirtiler erken dönemde iken kontakt dermatit veya polimorf ışık erüpsiyonu gibi tanılar konarak tedaviler verilebilmekte, ancak kronik değişiklikler ortaya çıktıktan sonra porfiriya tanısı konabilmektedir.

Porfirialarda Tedavi

Tedavide en önemli unsur hastalığı tetikleyici faktörlerden uzak durmaktır.

Ataklar sırasında çeşitli kan ürünlerinin  (Hem arginat) verilmesi ve bu tedaviler sonrasında vücutta birikebilecek aşırı demiri azaltan ilaçların kullanılması şeklinde bir tedavi uygulanmaktadır.